L’énigme du Covid-long enfin résolue ? La piste auto-inflammatoire est privilégiée

 Après la longue série des témoignages accompagnés de quelques recensions cliniques, les analyses scientifiques sur le Covid-long sont disponibles. L’étiologie de cette nouvelle pathologie devient accessible. La piste inflammatoire est privilégiée. J’espère que ces notes sauront vous éclairer. Il ne faut ni s’affoler ni prendre à la légère cette question médicale et trouver des solutions.

 

 1) La peur de la maladie s’installe

 L’épidémie de Covid-19 s’est déroulée en deux phases, du moins en Europe. Lors de la première phase à la cinétique très rapide, la peur a gagné les âmes, ce que l’on peut comprendre. Le Covid est vite apparu comme une pathologie plus grave que la grippe, avec une létalité importante, croissante avec l’âge ainsi que les facteurs fragilisant, hypertension, diabète, surpoids. Une seconde vague est arrivée en octobre 2020. Quelques témoignages ont été diffusés par des personnalités affectées parmi lesquelles figure le philosophe le plus médiatique, Michel Onfray. Il ressort que des sujets secoués par la forme symptomatique se demandent s’ils ne vont pas mourir, même s’ils n’ont pas un âge avancé. Cette peur est plus culturelle que naturelle et quelque peu irrationnelle. Un sexagénaire comme Onfray ou Bruel a bien plus de probabilité de décéder d’un cancer ou d’un accident vasculaire que du Covid. La peur du Covid est apparue parce que cette épidémie est soudaine, inhabituelle et en plus, médiatisée. Il y a fort à parier que si les médias annonçaient chaque jour les morts du cancer et des AVC, les gens seraient hantés en permanence par des pathologies, surveilleraient leur tension et leur gestes alimentaires chaque jour. La peur du Covid est renforcée par l’effet du nombre et des annonces. Comme l’avait noté Virilio, le gigantisme des catastrophes amplifie la perception de l’événement. Avec 600 personnes dans un Airbus, un seul crash produit une onde de choc médiatique planétaire, alors que 600 morts espacés sur les routes laissent indifférents.

 Une nouvelle phase de l’épidémie s’est dessinée avec les témoignages récurrents de patients témoignant de symptômes durables, jusqu’à près d’un an pour les affectés du printemps 2020. La médecine commence à peine à comprendre ce qui se passe, mais elle ignore quelles prédispositions font que les uns sont épargnés et les autres durablement affectés par des symptômes post-Covid. Que l’on observe après les formes graves assorties parfois de réanimation, sans que cela ne soit obligatoire. Des sujets assez jeunes sont affectés. Et maintenant, une seconde peur est arrivée, se superposant à la peur de mourir. Les gens ont peur de la longue maladie. Comme s’il y avait deux cartouches dans le virus, l’une qui crée une infection aiguë plus grave que la grippe et la seconde qui crée une pathologie chronique plus ou moins invalidante. La médiatisation du Covid chronique est vouée hélas à s’amplifier avec une multiplication des témoignages, ce qui ne peut que renforcer l’anxiété généralisée dans un contexte brumeux pour ne pas dire opaque, personne ne pouvant indiquer une date de retour à une vie presque normale. Il n’est du reste pas certain que la vie normale puisse advenir une fois les craintes ancrées et les mesures antisociales acceptées et devenues une habitude.

 

 2) Covid-long et syndrome de fatigue chronique

 Le Covid-long désigné aussi comme syndrome Covid chronique, se caractérise par une série de symptômes parfois sévères pouvant impacter fortement la vie au quotidien. Les plus courants de ces symptômes sont une asthénie (fatigue intense pouvant être corrélée à une faiblesse musculaire) et dyspnée (essoufflement). Auxquels s’ajoutent parfois l’anosmie durable, les maux de têtes et un désordre cardiaque voire vasculaire. Les observations cliniques ont recensé une bonne vingtaine de symptômes plus moins intenses, durables ou périodiques. Des ennuis hépatiques, rénaux, capillaires, pulmonaires, des troubles attentionnels, neuropsychologiques, des douleurs, démangeaisons, font partie de la liste. Sont préférentiellement affectés les patients ayant séjourné à l’hôpital, placés ou non en réanimation.

 La nature des symptômes post-Covid chroniques a conduit quelques cliniciens à se demander si cette pathologie ne serait pas un nouveau cas de syndrome de fatigue chronique (SFC), également connu sous le nom d’encéphalomyélite myalgique (EM), maladie d’intolérance systémique à l’effort, ou encore syndrome post-viral. Le SFC est une maladie systémique considérée comme grave. Elle est caractérisée par un état de fatigue répété et récurrent qui, même après le repos, ne disparaît pas. Ce syndrome a été identifié dans les pays anglo-saxons au milieu des années 1980. Il touche parfois des sujets jeunes, avec les premiers signes apparaissant dès l’âge de 20 ans, mais aussi chez des sujets entre 40 et 60 ans, les femmes étant deux fois plus impactées que les hommes (un constat similaire a été établi pour le post-Covid). D’après une investigation de l’école de médecine de Stanford publiée en 2017, plus d’un million d’Américains ont été diagnostiqués EM/CFS avec deux vagues importantes, les 15-20 et les 30-35 et au final, une existence durement impactée pouvant perdurer des décennies. Les femmes seraient trois fois plus affectées que les hommes (ScienceDaily, 2017). Les causes de cette affection ne sont pas identifiées mais soupçonnées. Sont en ligne de mire les déterminants génétiques, les défaillances immunitaires, les dérèglements hormonaux, les chocs psychologiques et last but not least, les infections, bactériennes affectant les poumons, ou virales. Le virus de l’herpès, causant entre autre la mononucléose, est le premier sur la liste. Cette pathologie désignée aussi comme fièvre glandulaire est souvent bénigne mais elle peut avoir aussi ses formes graves, comme pour le Covid. Et elle produit chez une proportion non négligeable de patients une fatigue durable.

 On notera que la fatigue chronique n’est pas clairement identifiée. Elle a été étudiée seulement depuis les années 1990 après avoir été diagnostiquée au milieu des années 1980 dans les pays anglo-saxons. L’OMS a classé cette pathologie parmi les troubles neurologiques et l’a nommée syndrome de fatigue post-virale, ou alors encéphalomyélite myalgique bénigne. La liste des symptômes est large. Les sujets affectés par le Covid-long devraient retrouver quelques-uns des signes caractéristiques du SFC (voir annexe). Une question persiste sur cette affection. Est-elle très ancienne bien qu’elle eut été diagnostiquée dans les années 1990 ou alors est-elle une maladie devenue émergente et courante à la fin du XXe siècle ? Une autre question plus importante ; quelle est la nature exacte de cette pathologie, neurologique ou alors ne serait-ce pas un syndrome immunitaire, autrement dit une distorsion des fonctions immunitaires et inflammatoires ? Cette interrogation vaut bien évidemment pour le Covid-long qui présente une symptomatologie proche du SFC. Deux autres pathologies sont souvent associées au SFC : (i) Le syndrome systémique de la guerre du Golfe. Les vétérans américains déployés en 1991 sur le terrain ont été affectés par des troubles divers incluant une fatigue chronique. Les études récentes montrent que ces troubles n’ont pas disparu. Aussi étrange que cela puisse paraître, les formes de cette pathologie sont comme pour le Covid classée en trois types. 40% des vétérans sont affectés par une forme bégnine ou modérée et 6% par une forme très grave ; (ii) La fibromyalgie, maladie liée à la polyarthrite, dont l’origine serait nerveuse, et qui affecte 8 femmes pour un homme.

 

 3) Fatigue chronique et immunité

 La fatigue chronique est longtemps restée une zone d’ombre pour les sciences médicales, ce que l’on peut comprendre car son apparition n’est pas lié à un facteur causal bien identifié et que cette pathologie est systémique, multifactorielle. Une revue publiée en 2018 offre quelques pistes intéressantes. Résumées ainsi :

 « L’encéphalomyélite myalgique (EM) souvent également appelée syndrome de fatigue chronique (SFC) est une maladie courante et invalidante d’origine inconnue. Malgré les controverses et une littérature scientifique considérable, c’est seulement maintenant qu’une compréhension sérieuse de l’EM / SFC émerge. Nous avons compilé des découvertes récentes et les avons placées dans le contexte du tableau clinique et de la génération de la maladie. L’EM / SFC commence souvent après ou pendant une infection. Une explication logique étant que l’infection déclenche un processus auto-réactif, affectant plusieurs fonctions, y compris le cerveau et le métabolisme énergétique. Selon notre modèle de pathogenèse de l’EM / SFC, les patients ayant une prédisposition génétique et une dysbiose produisent progressivement des cellules B sujettes à auto-immunité. Dans des circonstances normales, ces descendants de cellules B auraient conduit à la tolérance. Une exposition microbienne exogène ultérieure (déclenchement) peut entraîner des comorbidités telles que la fibromyalgie, des troubles thyroïdiens et une hypotension orthostatique. Un élément déclencheur peut alors conduire à une immunisation contre les auto-antigènes dirigés contre le système métabolique et / ou les récepteurs hormonaux et les protéines des canaux ioniques, produisant un malaise post-effort caractéristique de l’EM / SFC, affectant à la fois les muscles et le cerveau. En principe, le clonage et le séquençage de domaines variables d'immunoglobulines pourraient éclaircir l’évolution des clones pathogènes. Malgré ces résultats, plusieurs chaînons manquants persistent. » (Blomberg, 2018)

 On retiendra l’hypothèse d’une origine infectieuse de la fatigue chronique, les virus tenant la corde face aux bactéries alors que les prions furent soupçonnés à quelques occasions. La dysbiose du microbiote est souvent causée par l’infection virale et elle contribue au dysfonctionnement immunitaire. Le soupçon se porte sur les cellules B pouvant induire de manière intempestive des phénomènes auto-immuns assortis d’une auto-inflammation devenant chronique. Si j’ai bien compris les conclusions du papier de Blomberg et al., l’auto-immunité dure tant que les clones B immunogènes se reproduisent. En ajoutant de plus que s’il n’y avait que l’auto-immunité, cela ne poserait pas de souci ; en réalité, les désordres pathologiques sont causés par l’inflammation qui, parce qu’elle est une réponse à des immunogènes endogènes, doit être désignée comme auto-inflammation pour la différencier de la réponse inflammatoire produite après une infection ou un stress tissulaire, brûlure, plaie…

 

 4) Fatigue chronique, post-Covid et inflammation

 Bien que le CFS soit classé comme trouble neurologique, c’est bien l’inflammation qui produit cette fatigue accompagnée d’autres maux, notamment la douleur, symptôme canoniquement associé à l’inflammation et une traduction neurosensorielle. L’inflammation est un processus ubiquitaire, se produisant à une échelle locale, sur un tissu, un organe, ou bien au niveau généralisé, avec une signalisation hormonale, déploiement de cytokines. L’inflammation est une fonction servant à éliminer ce qui cause des dommages à l’organisme et à débarrasser l’organisme des zones tissulaires dégradées, afin de permettre une réparation réalisée par les processus de division cellulaire appropriés (observez ce qui se passe après une plaie). Ainsi, l’auto-inflammation du système nerveux est soupçonnée de causer le CFS ainsi que le Covid chronique comme l’indique cette revue scientifique (Mondelli, 2021) ; la piste neuro-immunologique permet d’expliquer les affections de longue durée consécutives à une infection par le SARS-CoV-2. D’ailleurs, le Covid chronique n’a rien d’une surprise pour les spécialistes en psycho-neuro-immunologie pour lesquels ces symptômes post-infection sont classiques, similaires à ce que l’on observe pour le CFS ou la fibromyalgie. Le rapprochement clinique de ces pathologies incite à suspecter des causes endogènes similaires, même si l’infection ou le mécanisme déclencheur est différent. Ces constats conduisent à proposer deux interventions thérapeutiques, soit en administrant des anti-inflammatoires, soit en modulant l’immunité avec des substances agissant au niveau neuronal. Sans oublier les méthodes classiques de rétablissement sanitaire, exercice physique, alimentation équilibrée, dialogue social (Mondelli)

 L’inflammation est donc devenue centrale en médecine et c’est même une signature physiologique, sorte de marqueur ubiquitaire d’un nombre conséquent de pathologies contemporaines ; une inflammation fonctionnant de concert avec l’immunité et dont la signature moléculaire est de plus en plus étudiée grâce aux innovations technologiques permettant d’étudier des marqueurs auparavant indétectables. Une investigation sur des patients atteints d’EM/CFC a confirmé l’origine inflammatoire de cette pathologie en corrélant sa gravité à la présence de 17 marqueurs cytokiniques dont 13 sont pro-inflammatoires (Montoya, 2017). La signature inflammatoire a été également observée chez les patients en phase de post-Covid avec une accentuation liée à l’âge. Les marqueurs de la neuro-inflammation ont été détectés un à trois mois après l’infection au SARS-CoV-2 ; avec également quelques signes moléculaires spécifiques de la dégénération neuronale, bêta amyloïde, neurogranine, tau (Sun, 2021). Ces détails pourraient inquiéter aussi faut-il les prendre avec prudence. Les études sur les causes inflammatoires du Covid durable ne cessent d’être publiées, avec ou sans examen par les pairs. L’une de ces études réalisée par des biochimistes affiliés à un hôpital londonien, prépubliée mais approuvée par deux examinateurs, a établi un profil moléculaire pour quelque 100 patients affectés par le SARS-CoV-2, détectés positifs en PCR, puis positifs en anticorps, les uns ayant été modérément affectés et les autres asymptomatiques. Il ressort de ces analyses une signature inflammatoire persistante. 40 à 60 jours après l’infection, une réponse inflammatoire significative a été observée accompagnée des signes d’un stress mitochondrial classique (Doykov, 2021). Une autre étude prépubliée confirme la signature cytokine du Covid durable, une neuro-inflammation avec une précision importante sur une possible implication de la voie de signalisation p38 MAPK qui après phosphorylation, envoie les signaux pour produire les cytokines. Ce mécanisme a été observé pour le SARS-CoV-2 mais aussi dans le développement du lupus, pathologie elle aussi auto-inflammatoire.

 

 5) Questions subsidiaires sur la nature du post-Covid

 En guise de conclusion provisoire, on fera valoir que le Covid, qu’il soit chronique ou durable, place l’inflammation au rang de question centrale pour la médecine du XXIe siècle et même la biologie. Le doublet réponse immunitaire et inflammatoire explique à la fois le cours de l’infection virale et l’étiologie du Covid-long. Il est établi que les patients asymptomatiques ou modérément affectés développent une réponse immunitaire robuste, contrairement aux patients hospitalisés affectés par une réponse inflammatoire violente et inappropriée. De plus, la sensibilité accentuée à l’infection au SARS-CoV-2 a été corrélée à un fond inflammatoire à bas bruit chez les personnes fragilisées ou âgées. Enfin, le Covid durable s’explique par une persistance de l’inflammation sur plusieurs semaines, voire des mois. Trois questions se posent ; (i) la nature de l’inflammation, (ii) les causes de l’inflammation durable, (iii) la durée de cet état, des symptômes et bien évidemment, la possibilité de guérison avec ou sans traitement.

 

 (i) La recherche clinique et biologique devra établir quelles sont les signatures inflammatoires, analyser les défaillances dans les mécanismes de signalisation produisant l’inflammation et rechercher si le système nerveux est le seul impliqué dans le tropisme auto-inflammatoire. Il n’est pas exclu de trouver d’autres tropismes, hépatiques ou vasculaires, pouvant expliquer les symptômes du Covid-long.

 

 (ii) Les causes de l’inflammation durable sont peu nombreuses. (-a) La première hypothèse à examiner est la persistance du SARS-CoV-2 dans l’organisme avec une charge virale très faible. Le virus se cacherait, à la manière du VIH et serait pratiquement indétectable. Cette hypothèse est peu probable pour un virus à ARN comme les H-CoV ni même pour les virus à ADN mais elle n’est pas à exclure. Si le VIH reste présent, c’est parce qu’il est un rétrovirus et que son génome s’intègre à celui de l’hôte. (-b1) L’inflammation durable peut résulter d’un dérèglement acquis du système consécutif à l’infection. Un tel dérèglement serait systémique, globalisé ou alors localisé, dans le système nerveux ou ailleurs. L’infection aurait alors déclenché une auto-immunité qui par cascade, génère une auto-inflammation, causant alors le syndrome post-Covid. L’auto-immunité est un phénomène connu et c’est même un signe physiologique pour tous les sujets sains, traduisant sans doute un état de vigilance permanente du sujet. C’est lorsque cette auto-immunité dépasse un seuil qu’elle devient pathologique, ce qui semble observé pour le Covid-long. (-b2) La thèse la plus plausible reste l’auto-immunité comme mécanisme en amont causant l’inflammation. En fait, l’auto-immunité a pris une importance croissante dans l’étude de nombreuses pathologies chroniques contemporaines. Elle est soupçonnée d’être produite après des infections virales sans que ce soit une règle. Est-ce une exception ? Nous ne savons pas. Toujours est-il que l’auto-immunité post-virale a été envisagée pour le virus EB après une mononucléose. C’est cette piste qui semble la plus sérieuse pour expliquer le post-Covid chronique. La présence d’anticorps ou de clones cellulaires auto-réactifs, T et surtout B, peut expliquer une auto-immunité. Mais il n’est pas certain que cette explication soit suffisante. Encore faut-il que cette auto-immunité produire une inflammation, auquel cas, un dérèglement cytokinique pourrait être envisagé. Cette hypothèse est devenue classique dans l’étude des pathologies auto-immunes. Au final, le dérèglement de la signalisation immunité → inflammation apparaît comme un dénominateur commun aux deux formes du Covid, aiguë deux semaines après l’infection, ou chronique, au-delà d’un mois jusqu’à un an et peut-être plus.

 

 (iii) L’évolution du Covid-long reste incertaine. Elle devrait être différente d’un sujet à un autre et sans doute, refléter la situation observée après l’épidémie de SDRAS causée par le SARS et pour laquelle on ne dispose que d’un échantillon restreint à quelques centaines de cas. Le Covid-long risque de figurer parmi les affections de longue durée sans pour autant représenter un tsunami sanitaire. Une chose est certaine, c’est que cette affection impose à la recherche scientifique une série d’efforts dans le domaine théorique pour ensuite inventer si c’est possible des thérapies. La science ne recule jamais face aux défis de son époque. 

 

 Pour résumer, le Covid-long est causé certainement par une réaction auto-inflammatoire avec deux types d’explication. Ou bien les déterminants auto-immunogènes (anticorps, clones B ou T) sont en excès et activent les voies cytokiniques. Ou bien ce sont ces voies qui sont suractivées en réponse à des déterminants auto-immunogènes « normaux ». Si tel est le cas, cela pourrait signifier un défaut d’ordre mnésique. Le système cytokine et les voies inflammatoires se souviennent de l’infection au SARS-CoV-2 et interprètent les composants auto-immunogènes comme un signal infectieux. Ce qui incline à tenter une solution thérapeutique, l’hypnose. Autrement dit suggérer au patient hypnotisé que l’infection est passée, que le virus n’est plus là. Si cette méthode paraît incroyable, elle ne présente aucun risque, si ce n’est la déception.

 Si les faits et hypothèses exprimés dans ces notes sont recevables, alors nous pouvons considérer le Covid comme une maladie aiguë résultant d’une activation rapide et intense des réactions inflammatoires. En revanche, le Covid-long s’expliquerait par une mémoire défaillante conduisant à une activation inopinée des réactions inflammatoires. Autrement dit, la mémoire immunitaire ne fonctionne pas et envoie des signaux vers le système inflammatoire, ou alors ce système interprète incorrectement les signaux en suréagissant. Il faut trouver de nouveaux modèles théoriques.

 

 

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 Temps, émergences et communications, Iste éditions, 2017

 https://iste-editions.fr/products/temps-emergences-et-communications)

 

 

 

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Références bibliographiques

 

 Blomberg J, Gottfries C-G, Elfaitouri A, Rizwan M and Rosén A (2018) Infection Elicited Autoimmunity and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome : An Explanatory Model. Front. Immunol. 9:229. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00229

 

 Doykov I, Hällqvist J, Gilmour KC et al. ; The long tail of Covid-19’ - The detection of a prolonged inflammatory response after a SARS-CoV-2 infection in asymptomatic and mildly affected patients : [version 2 ; peer review : 2 approved]. F1000Research 2021, 9:1349 https://doi.org/10.12688/f1000research.27287.2

 

 Valeria Mondelli, Carmine M Pariante ; What can neuroimmunology teach us about the symptoms of long-COVID ? ; Oxford Open Immunology, Volume 2, Issue 1, 2021, iqab004, https://doi.org/10.1093/oxfimm/iqab004

 

 Jose G. Montoya, Tyson H. Holmes, Jill N. Anderson (…) Mark M. Davis ; Cytokine signature associated with ME/CFS severity ; Proceedings of the National Academy of Sciences Aug 2017, 114 (34) E7150-E7158.

 https://doi.org/10.1073/pnas.1710519114

 

 Stanford University. "Chronic fatigue syndrome : Biomarkers linked to severity identified." ; ScienceDaily 1 August 2017.

 www.sciencedaily.com/releases/2017/08/170801163145.htm

 

 Sun B, Tang N, Peluso MJ, Iyer NS (…) Pulliam L. ; Characterization and Biomarker Analyses of Post-COVID-19 Complications and Neurological Manifestations. ; Cells. 2021 ; 10(2):386. https://doi.org/10.3390/cells10020386

 

 

 Annexe – symptomatologie de la fatigue chronique (source Wikipédia)

 

 Critères de Fukuda (1994)

 

 Fatigue ressentie pendant une période de six mois consécutifs ou plus et la fatigue n'est pas due à un effort continu actuel ou à d'autres conditions médicales associées à la fatigue

 La fatigue interfère de manière significative avec la tenue des activités quotidiennes et le travail

 4 des 8 symptômes suivants

 

 trouble de la mémoire ou de la concentration,

 pharyngite,

 ganglions cervicaux ou axillaires,

 myalgies (douleurs musculaires),

 polyarthralgies non inflammatoires (douleurs aux articulations),

 céphalées (maux de tête),

 sommeil non réparateur,

 malaise après effort physique.

 

 Exclure

 maladie organique présente ou passée,

 maladie psychiatrique avérée

 

 

 Consensus canadien (2003)

 

 Fatigue

 Épuisement physique et mental

 Niveau d'activité réduit de façon substantielle par rapport à avant la maladie

 

 Malaise et / ou fatigue post-effort

 Peu d'endurance, et fatigabilité physique ou mentale

 Symptômes post-effort (malaise, épuisement, douleur, aggravation des autres symptômes)

 Récupération anormalement longue

 

 Dysfonctionnement du sommeil

 Sommeil non reposant

 Autres problèmes de sommeil

 

 Douleur

 Douleur musculaire ou articulatoire

 Douleur répandue et migratoire

 Maux de tête significatifs

 

 Manifestations neurocognitives (au moins deux)

 Confusion

 Troubles de la concentration ou de la mémoire à court terme

 Désorientation

 Difficultés avec le traitement de l'information et de la catégorisation

 Difficultés pour trouver le mot juste

 Ataxie, fasciculation, faiblesse musculaire

 Surcharges cognitives et sensorielle (hypersensibilité au bruit, photophobie)

 Surcharges émotionnelles pouvant mener à des phénomènes d'asthénie, ou à de l'anxiété

 

 Au moins un symptôme dans deux des trois catégories suivantes

 

 Symptômes du système nerveux autonome

 Intolérance orthostatique : hypotension à médiation neuronale (NMH), syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), hypotension posturale différée

 Impression d'étourdissement

 Pâleur extrême

 Nausée, syndrome de l'intestin irritable ou syndrome du côlon irritable (SII ou IBS)

 Troubles urinaires

 Palpitations

 Difficulté de respiration à l'effort

 

 Symptômes neuroendocriniens

 Problème de stabilité de la température corporelle (température du corps inférieure à la normale avec fluctuations diurnes importantes, épisodes de transpiration, extrémités froides, sensations fiévreuses répétées)

 Intolérance aux températures extrêmes

 Changement de poids, changement de l'appétit

 Perte d'adaptabilité et aggravation due au stress

 

 Symptômes immunitaires

 Ganglions lymphatiques sensibles

 Mal de gorge récurrent

 Symptômes grippaux récurrents

 Malaise général

 Nouvelles intolérances à des aliments, médicaments, produits chimiques

 Symptômes persistant pendant au moins six mois